Quali sono le infezioni della bocca più diffuse?

Nella bocca di adulti e bambini sono presenti centinaia di specie microbiche che convivono in equilibrio tra loro e con l’individuo che le ospita.

I microrganismi presenti nella bocca dei bambini sono in parte diversi da quelli presenti nella bocca degli adulti e cambiano non solo con l’età ma anche in presenza di malattie sistemiche o in seguito all’assunzione di farmaci o in condizioni psicofisiche particolari (stress, esposizione al sole, ciclo mestruale).

Le infezioni della bocca possono essere classificate in modi differenti: in base al microrganismo che le causa (virus, battere, fungo), in base al tipo di lesione (ulcera, neoformazione, macchia), in base alla localizzazione (lingua, labbra, gengive), in base a quanto sono diffuse nella popolazione.

In questa sede suddividiamo le infezioni più comunemente riscontrabili nella bocca di adulti e bambini in tre macrocategorie sulla base dell’agente eziologico, cioè del microrganismo, responsabile dell’insorgenza dell’infezione:

-   batteri

-    virus

-    funghi

-    altri microrganismi

1. Infezioni da batteri

Carie e gengivite

La carie e la gengivite sono malattie infettive causate dai batteri presenti nella placca batterica. La carie dei denti decidui (bambini inferiori ai 6 anni) colpisce più di 530 milioni di bambini nel mondo ed è la malattia della bocca più diffusa nei bambini.

Nel 2010, la carie (non curata) è stata la decima patologia più diffusa nei bambini con una prevalenza pari al 9% nella popolazione pediatrica mondiale.

In Italia, nel 2006 la prevalenza della carie era 21.6% negli individui di 4 anni e 43.1% negli individui di 12 anni.

La carie si forma in seguito a uno squilibrio dell’ecosistema orale che porta alla proliferazione di microrganismi “cariogeni” e all’iniziale demineralizzazione dello smalto.

La carie della prima infanzia colpisce i denti dei bambini di età inferiore ai sei anni. È la carie dei denti da latte o decidui. Secondo il Global Burden of Disease Study del 2017, più di 530 milioni di bambini nel mondo hanno carie dei denti decidui. Tuttavia, poiché i denti decidui vengono persi, per molti anni non si è data importanza alla carie di questi denti. Fortunatamente, la carie dei denti decidui è prevenibile, agendo sui fattori di rischio che sono gli stessi di altre malattie dell’infanzia (ad esempio, lo zucchero è un importante fattore di rischio per carie, diabete e obesità). La carie dei denti decidui differisce dalla carie nei bambini più grandi e negli adulti per il suo rapido sviluppo, per la diversità dei fattori di rischio e per il controllo della malattia. Come per la maggior parte delle malattie non trasmissibili, sia la causa che la prevenzione sono fortemente determinate da fattori socio-comportamentali, economici, ambientali e sociali, noti come i determinanti sociali della salute. La carie dei denti decidui è fortemente influenzata dai comportamenti e dalle pratiche sanitarie dei bambini, delle famiglie e di chi si prende cura di loro. La sola terapia della carie, cioè la cura del segno clinico della malattia (l’otturazione), non influisce, se non marginalmente, sullo stato infettivo; ciò comporta che il rischio di sviluppare nuove lesioni cariose persista, fino a quando non s’interviene sulle cause della malattia. Invece, la corretta gestione della carie prevede una valutazione del rischio proprio di ogni individuo di sviluppare nuove carie e la messa a punto di misure preventive che comprendono modalità per ridurre il rischio di sviluppare nuove lesioni e procedure per arrestare la progressione delle lesioni in fase iniziale.

Fattori di rischio della carie nei bambini

I fattori eziologici che concorrono a sviluppare la carie sono molteplici. La carie è l’esito di una complessa interazione nel tempo tra batteri e carboidrati fermentabili introdotti con la dieta e fattori legati all’ospite (es. la saliva). A questi fattori se ne aggiungono altri come lo stato socio-economico, il livello di igiene orale, l’uso di dentifrici fluorati o di agenti remineralizzanti, etc. La valutazione del rischio di carie risulta, pertanto, complessa e comprende fattori fisici, biologici, ambientali e comportamentali. Un’elevata concentrazione di batteri cariogeni, abitudini alimentari inappropriate, un inadeguato flusso salivare, un’esposizione al fluoro insufficiente, una scarsa igiene orale e un basso stato socio-economico sono riconosciuti come importanti fattori di rischio per la malattia.

Il rischio di sviluppare carie è individuale e i fattori che lo determinano sono:

1. L’esperienza di carie. La presenza anche di un solo dente (deciduo o permanente) cariato, curato o mancante per carie rappresenta un fattore di rischio per l’insorgenza di nuove lesioni cariose. Oltre alle lesioni cariose pregresse o in atto, particolare attenzione deve essere posta alle white spot (carie in fase iniziale e possibili di restitutio ad integrum).

2. Le abitudini alimentari e di igiene orale. L’assunzione di bevande e cibi contenenti carboidrati semplici (zuccheri) è sconsigliata fuori dai pasti principali; in particolare, l’uso del succhiotto edulcorato e l’uso non nutrizionale del biberon contenente bevande zuccherine devono essere fortemente sconsigliati. La dieta, definita come l’insieme di cibi e bevande consumate abitualmente da un soggetto, ha un effetto diretto sulla salute orale e sull’integrità dei tessuti duri, sul pH e sulla composizione della saliva e della placca. La dieta svolge, infatti, un ruolo eziologico di primo piano nella patogenesi della carie e delle erosioni dello smalto. Gli zuccheri introdotti con la dieta, soprattutto il saccarosio (comune zucchero da cucina), rappresentano uno dei più importanti fattori eziologici della carie dentale. Un’assunzione superiore alle quattro volte al giorno di zuccheri (dolciumi, bibite, biscotti, torte, succhi di frutta, miele, ecc.) porta a un aumento del rischio di carie. Il controllo della frequenza di assunzione degli zuccheri rappresenta, quindi, un fattore chiave per la prevenzione della carie. Tali carboidrati sono spesso contenuti anche in alimenti e bevande non tipicamente dolci, come snack salati di produzione industriale ed è, quindi, evidente che, consigliando a un paziente un cambiamento del regime alimentare, devono essere prese in considerazione tutte le possibili fonti di carboidrati. Inoltre, il consumo elevato e frequente di zuccheri nel bambino, rappresenta un fattore di rischio per le malattie cardiache e il diabete in età adulta.

3. La fluoroprofilassi. Un’insufficiente esposizione ai composti fluorati rappresenta un fattore di rischio per l’insorgenza di lesioni cariose. Il principale agente remineralizzante è rappresentato dalla saliva. In essa, infatti, sono disciolti ioni calcio, fosfato e fluoro che favoriscono i processi di remineralizzazione. Esistono, poi, molti composti a base di fluoro, ioni calcio e fosfato o idrossiapatite-simili che possono essere utilizzati per remineralizzare efficacemente le superfici dentali. Tra questi, tuttavia, i composti fluorati sono quelli più studiati e dei quali è stata riconosciuta l’efficacia nel ridurre lo sviluppo di lesioni cariose. Esiste letteratura che evidenzia la capacità del fluoro nel remineralizzare efficacemente le superfici dentali e inibire il processo di demineralizzazione. Un’esposizione insufficiente al fluoro, pertanto, soprattutto in presenza di una dieta ricca in carboidrati fermentabili, rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di lesioni cariose. I composti fluorati prevedono modalità di somministrazione e posologia differenti in base all’età e alle necessità dell’individuo.

4. Lo stato di salute generale di ciascun individuo. I trattamenti ortodontici, le disabilità e le patologie sistemiche rappresentano potenziali fattori di rischio per l’insorgenza di lesioni cariose.

5. Lo stato socio-economico della famiglia. Lo stato della salute orale di chi si occupa del bambino e lo stato socio-economico della famiglia influiscono sul suo rischio di sviluppare lesioni cariose. Forti evidenze hanno dimostrato che la presenza di alte concentrazioni di batteri cariogeni associate o meno a un’elevata esperienza di carie nella madre influenzerà la precoce colonizzazione di tali batteri nel cavo orale del bambino. La somministrazione di integratori fluorati (compresse, gocce), durante la gravidanza, allo scopo di ridurre il rischio di carie del nascituro, non è raccomandabile vista la mancanza di una chiara evidenza scientifica (EADP, 2009). Il basso stato socio-economico, di per sé, non provoca carie ma tale condizione è spesso associata a una dieta ricca di alimenti trasformati ad alto contenuto di carboidrati semplici, condizione associata allo sviluppo di carie. Il fabbisogno calorico di queste famiglie è soddisfatto da alimenti di modesto valore nutrizionale ed elevato contenuto calorico con maggiore rischio di obesità.

In passato, l’approccio clinico alla carie, sia nell’adulto che nel bambino, era di tipo interventistico orientato alla eliminazione del danno causato dalla carie sui tessuti dentali. Nel corso degli anni sono stati introdotti numerosi materiali per la cura delle carie e delle sue complicanze e tecniche sempre più innovative, considerando erroneamente la carie come una patologia acuta da curare e non come una patologia cronica da prevenire. Invece, la carie è e deve essere considerata una patologia cronica da prevenire. La carie deve essere intercettata il prima possibile e devono essere messe a punto nuove strategie per la sua prevenzione e gestione, da attuare nel contesto di una alleanza terapeutica con i bambini, le famiglie e gli altri adulti coinvolti nell'ambiente di vita del bambino. Questo è il punto di partenza per una bocca in salute e non solo, anche in età adulta.

Inoltre, crediamo fortemente in un cambiamento dell’odontoiatria con un orientamento verso la salute e la "cura del paziente" e non solo del dente. Sulla base di quanto visto fino ad ora possiamo trarre delle conclusioni, rispondere ad alcune domande e sfatare dei falsi miti.

Cosa significa che la carie è una malattia cronico degenerativa, trasmissibile, con tante cause e tanti fattori di rischio?

Ciò significa che quando nella bocca di un bambino viene fatta la diagnosi di una o più carie, la cura non deve limitarsi alla rimozione della carie e all’otturazione del dente. Ciò perché, se non si interviene direttamente sulle cause, a distanza di tempo è inevitabile la formazione di altre carie e man mano che il bambino cresce le carie colpiranno anche i denti permanenti fino alla loro perdita. È per questo che la carie viene definita una malattia cronica.

Pertanto, fin dalla prima volta che l’odontoiatra visita il bambino, deve instaurarsi un’alleanza terapeutica tra odontoiatra, bambino e famiglia che non abbia come solo obiettivo la cura della carie, cioè la cura di una bocca malata. L’obiettivo deve invece essere, oltre la cura della carie, quello di non fare più ammalare una bocca sana. Oggi abbiamo gli strumenti per non fare ammalare i denti dei bambini. Questi strumenti vanno conosciuti e utilizzati ogni giorno. Gli studi clinici mostrano che la carie è prevenibile e, una volta presente, può anche essere interrotta se intercettata e gestita nelle sue fasi iniziali.

È normale che i denti da latte si ammalino?

La risposta è no. I denti da latte non dovrebbero ammalarsi e questo è, da molti anni, uno degli obiettivi dell’OMS. Molti danno per scontato che sia normale avere carie sui denti da latte ma ciò non è vero. I denti da latte si ammalano in presenza dei fattori rischio della carie e in assenza di un’adeguata prevenzione che consiste in:

- prevenzione primaria: ridurre o eliminare i fattori di rischio della carie (batteri, zuccheri, dieta, quantità e composizione della saliva). Come fare? Attraverso un’alimentazione a bassissimo contenuto di zuccheri; con lo spazzolamento regolare dei denti usando un dentifricio al fluoro; con la fluoroprofilassi che deve essere consigliata per tutti i soggetti in età evolutiva che vivono in aree con acqua a basso contenuto di fluoro (< 0,6 ppm);

- prevenzione secondaria: consiste nella intercettazione precoce della carie. Per poterlo fare è necessario sottoporsi a visite periodiche dal dentista, anche in assenza di segni e sintomi. La lesione cavitaria è il segno clinico della carie che nelle sue fasi iniziali può essere arrestata con l’impiego di composti fluorati;

- prevenzione terziaria: consiste nella cura della carie in fase avanzata al fine di evitare complicanze come dolore, ascesso o perdita precoce del dente.

Nei bambini la visita dal dentista va fatta solo se c’è un problema?

La risposta è ancora no. I denti da latte non dovrebbero ammalarsi e se si ammalano, è necessario intercettare la malattia (nella maggior parte dei casi la carie) il prima possibile (prevenzione secondaria) e curarla. È noto, infatti, che la carie si forma da una iniziale demineralizzazione dello smalto che è reversibile. Cioè, se la carie viene intercettata all’esordio, è possibile prevenire l’aggravarsi della lesione e le sue conseguenze.

La visita odontoiatrica è un momento molto importante perché consente all’odontoiatra di individuare il rischio di carie ed intervenire per modificarlo. In Italia, la considerevole prevalenza della patologia cariosa nella popolazione infantile suggerisce di considerarla tutta a rischio di carie.

La visita va fatta anche in assenza di segni e sintomi ed è consigliata a partire dai primi anni di vita in concomitanza con l’eruzione dei denti decidui per numerosi motivi:

- Intercettazione di carie e gengivite (rischio di carie)

- Istruzione sulle corrette manovre di igiene orale

- Istruzioni sull’impiego del dentifricio

- Fluoroprofilassi

- Intercettazione precoce di malocclusioni e/o di abitudini viziate (succhiamento, ecc.)

- Intercettazione precoce di anomalie dentarie

- Favorire un rapporto di fiducia tra bambino e odontoiatra

- Ridurre l’ansia del bambino

L’età ideale della prima visita è a partire dai 5-6 anni, epoca in cui inizia la permuta, cioè l’eruzione dei primi molari permanenti e la perdita dei primi denti decidui. Ancora meglio, sarebbe visitare il bambino a 2-3 anni, epoca in cui sono erotti tutti i denti da latte.

Invece, spesso accade che per fare la prima visita dal dentista si aspetta di iniziare a perdere i denti o di avere un problema (dolore, carie, denti storti, trauma) e ciò è sbagliato.

Non è necessario curare i denti da latte perché poi si perdono. È vero?

Falso. Questa errata supposizione ha come conseguenza il non dare importanza alle carie dei denti da latte e, di conseguenza, perderli prima del tempo.

I denti da latte sono invece molto importanti sia dal punto di vista funzionale che estetico. Oltre a garantire la masticazione del bambino fino all’inizio della permuta, sono indispensabili per il corretto sviluppo dei mascellari e della dentizione permanente. Perdere precocemente i denti da latte espone a numerosi problemi aumentando ad esempio il rischio di terapie ortodontiche o creare ansia e paura nel bambino. Inoltre, la carie non curata dei denti da latte espone il bambino a infezioni acute o croniche, assunzione ripetuta di antibiotici e antidolorifici, preoccupazione dei genitori e perdita di giorni di scuola per il bambino e di lavoro per i genitori e anche ricorso ai servizi di pronto soccorso e talvolta anche a ricoveri ospedalieri.

Pertanto, i denti da latte vanno curati e tanto più precocemente si curano, tanto meno stressante sarà la cura per il bambino e maggiori le probabilità di mantenere il dente fino alla permuta. Ricordiamo che gli incisivi sono i primi denti a cadere a partire dai 5-6 anni mentre i molari da latte gli ultimi, essendo persi a 11-12 anni.

Se c’è una carie su un dente da latte ci sarà anche su quello permanente?

Non è vero che se c’è una carie sul dente da latte, questa colpirà anche il dente permanente. La carie non si “trasmette” dal dente da latte a quello permanente, nonostante ciò la carie su un dente da latte va intercettata e curata per prevenire una nuova carie sui denti permanenti. Infatti, se non vengono messe in atto delle adeguate misure di prevenzione, gli stessi fattori che hanno portato alla formazione di una carie su un dente da latte, lo faranno anche su quello permanente, anche se non c’è un rapporto di vicinanza tra i due denti. La rimozione della carie o, se non è più possibile, l’estrazione del dente da latte con carie destruente, è indicata per eliminare i batteri ad essa associati ed è l’occasione per iniziare a mettere in atto tutte le misure preventive necessarie a non fare ammalare gli altri denti.

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2. Virus

Herpes simplex

Le malattie virali più comuni nella bocca dei bambini sono le infezioni da Herpes virus tra cui la gengivostomatite herpetica primaria e l’herpes ricorrente causate dal HHV-1, l’infezione da virus della varicella-zoster (HP2) e il papilloma virus.

La “febbre del labbro”, “febbre sorda" o “Herpes Labiale” è la manifestazione clinica dell’infezione causata dal virus Herpes Simplex tipo 1, un virus della famiglia degli Herpes virus umani (Herpesviridae) che sono tra i virus più diffusi al mondo. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), 3,7 miliardi di persone sotto i 50 anni soffre di febbre del labbro.

La famiglia è costituita da numerosi virus; ognuno di loro è identificato con un nome, abbreviato con una sigla. Oltre a Herpes Simplex Virus tipo 1 (HSV-1) c’è Herpes Simplex Virus tipo 2 (HSV-2) e il Virus della Varicella Zoster (VZV o HHV-3). Ci sono poi il Citomegalovirus (CMV o HHV-5), Herpesvirus 6 (HHV-6) e Herpesvirus 7 (HHV-7). E ancora, Epstein-Barr Virus (EBV o HHV-4) e Herpesvirus associato al Sarcoma di Kaposi (KSHV o HHV-8).

Sono tutti virus a DNA, estremamente diffusi nella popolazione e caratterizzati da un lungo periodo di latenza dopo l‘infezione primaria, cioè passa molto tempo (anche anni) da quando il virus entra nell’organismo a quando si manifesta clinicamente.

Le manifestazioni cliniche successive all’infezione primaria vengono definite ricorrenti perché si ripresentano più volte nel corso della vita.

Un’altra caratteristica che i virus di questa famiglia hanno in comune è la riattivazione della replicazione virale, quindi la comparsa di segni clinici, in presenza di una abbassamento delle difese immunitarie; in alcuni casi le manifestazioni cliniche possono essere molto gravi.

Sebbene i virus di questa grande famiglia abbiano molte caratteristiche in comune, le manifestazioni cliniche e le patologie correlate ai singoli virus erpetici sono tra loro molto diverse. Per ogni singolo virus, diverse sono anche le manifestazioni cliniche dell’infezione primaria rispetto alle manifestazioni ricorrenti. Ad esempio, la manifestazione clinica primaria di HHV-3 è la varicella e, invece, la patologia da HHV-3 ricorrente è l’Herpes Zoster o fuoco di Sant’ Antonio. In genere, nei pazienti immunocompromessi ossia con un abbassamento delle difese immunitarie, gli herpesvirus possono causare gravi patologie anche fatali, mentre nei soggetti immunocompetenti, cioè con un sistema immunitario che funziona, le manifestazioni sono nella maggior parte dei casi reversibili.

Si stima che quasi il 90% della popolazione mondiale a 35 anni sia positiva a HSV-1 e che circa la metà di questi individui soffra delle manifestazioni secondarie o ricorrenti definite “febbre del labbro” o Herpes labiale. Questa patologia è equamente distribuita tra maschi e femmine, in tutte le razze, in tutte le aree geografiche e in tutte le stagioni.

Ma torniamo a parlare del virus responsabile della febbre del labbro cioè HSV-1.

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Herpes simplex tipo 1

Infezione primaria

HSV-1 entra nel nostro organismo solitamente durante l’infanzia e la maggior parte delle persone non si accorge di avere contratto questa infezione perché non compaiono sintomi. Spesso passano molti anni dal momento dell’infezione alla comparsa della prima bolla sul labbro che è il segno clinico caratteristico dell’infezione.

In pochi individui, l’ingresso di HSV-1 nell’organismo (infezione primaria) si manifesta con un quadro clinico definito "gengivostomatite erpetica primaria" che si manifesta prevalentemente nei bambini al di sotto dei 5 anni anche se in alcuni casi può colpire adolescenti e anche adulti.

La "gengivostomatite erpetica primaria" esordisce con febbre seguita da infiammazione della mucosa che riveste la bocca e le zone di cute attorno alla bocca e dalla rapida eruzione di lesioni vescicolo-bollose e ulcerate molto dolorose localizzate alle gengive, alle mucose orali, al palato ma anche alle labbra e alla cute periorale. Le ulcere possono raggiungere i 2-5 mm di diametro e guariscono spontaneamente in 2-3 settimane. Altri sintomi sono mancanza di appetito, irritabilità e aumento delle dimensioni dei linfonodi nelle regioni cervicale e sottomandibolare.

La diagnosi di gengivostomatite erpetica primaria è solitamente clinica e si basa sul riscontro delle ulcere orali e periorali. La diagnosi può essere confermata da esami di laboratorio eseguiti sul fluido delle vescicole o sullo scraping della superficie dell’ulcera.

Infezione ricorrente o herpes labiale

In seguito alla prima infezione, il virus rimane latente nel gangli dei nervi sensitivi e principalmente nel trigemino. Ciò significa che HSV-1 è presente nell’organismo ma non dà segno della sua presenza. Perché si manifesti, è necessario un abbassamento delle difese immunitarie. Pertanto, stimoli interni o esterni come immunosoppressione (malattie come l’AIDS, farmaci, radioterapia), stress, ciclo mestruale, febbre, esposizione prolungata al sole, possono causare la riattivazione del virus e la migrazione dai nervi sensivi dove era annidato alla cute o alla mucosa attorno alla bocca dando luogo alla manifestazione clinica dell’infezione erpetica secondaria o ricorrente (Hepes Labiale). Le vescicole possono colpire solo il labbro oppure anche la cute tra labbro e naso e, meno frequentemente altre zone del viso.

I primi sintomi a comparire sono sensazione di bruciore, formicolio, prurito, trazione o gonfiore nella sede dove comparirà la lesione. Successivamente compaiono le vescicole che rompendosi evolveranno in ulcere e successivamente ci sarà la comparsa di croste entro 72-96 ore. Queste lesioni causano dolore, problemi estetici, discomfort e interferiscono con la qualità della vita soprattutto nei pazienti che sviluppano frequenti ricorrenze.

Peraltro, la frequenza delle ricorrenze è molto varia: da un episodio al mese in alcuni pazienti a un episodio all’anno in altri. Non c’è una regola, tutto dipende dal sistema immunitario e dalle difese.

La febbre del labbro è contagiosa?

Abbiamo detto che la febbre del labbro è una malattia infettiva, causata da HSV-1. Di conseguenza, è una malattia contagiosa e il contagio può avvenire per contatto diretto o anche attraverso la saliva. Pertanto HSV-1 si può trasmettere con il bacio. Una volta contratta l’infezione, la periodicità con cui HSV-1 si manifesterà dipenderà dalle difese immunitarie del nuovo individuo.

È pericoloso avere la febbre del labbro durante la gravidanza?

Sviluppare una ricorrenza di Herpes labiale durante la gravidanza non comporta alcun problema per il feto che invece potrebbe contrarre l’infezione al momento della nascita da una madre affetta da HSV genitale. Tra gli esami che si eseguono durante la gravidanza sono previsti anche quelli per identificare la presenza di HSV a livello genitale, poiché l’infezione nel neonato può portare gravi conseguenze per la sua salute.

Come far guarire la febbre del labbro? Quali sono rimedi?

Una volta contratta l’infezione, HSV-1 rimane nell’organismo per tutta la vita, pertanto non esiste una terapia capace di eliminare il virus.

Le lesioni da HSV-1 guariscono spontaneamente, di conseguenza in molti casi (quando il sistema immunitario funziona) non è indicata alcuna terapia. I prodotti in commercio riducono parzialmente il tempo di guarigione delle lesioni ma non hanno alcun effetto sulla frequenza delle ricorrenze. Pertanto, non esistono farmaci per ridurre la frequenza delle ricorrenze.

Esistono formulazioni topiche (crema) che però sono scarsamente assorbite e necessitano di frequenti applicazioni e formulazioni sistemiche (compresse, fiale) che presentano tossicità renale e comparsa di resistenze. I principi attivi sono acyclovir e i suoi correlati come penciclovir, valacyclovir, famciclovir.

Nella forma primaria è indicata l’assunzione di acyclovir in compresse entro le prime 96 ore dalla comparsa dei sintomi. Nelle forme ricorrenti è invece indicato l’uso di creme da utilizzare possibilmente a partire da prima della comparsa delle lesioni. Le creme, se usate per tempo, riducono la durata e l’intensità del quadro clinico.

Quindi, l’unica terapia dell’herpes sono i farmaci antivirali che agiscono principalmente riducendo la velocità della replicazione virale. Tutti gli altri prodotti del commercio e rimedi naturali come l’aloe, possono avere effetti lenitivi sulle lesioni e possono essere d’aiuto nell’alleviare i sintomi ma non devono essere considerati la terapia dell’Herpes labiale.

È in corso lo studio di vaccini per HSV con l'obiettivo di ridurre la gravità dei sintomi, accelerare la guarigione delle lesioni e ridurre la diffusione del virus e l'infettività ad altri individui. Per HSV, la vaccinazione sarebbe particolarmente utile nelle donne per ridurre la trasmissione ai neonati durante il parto e, nella popolazione generale, per ridurre le malattie oculari ricorrenti e la trasmissione ai partner sessuali. Un esempio di vaccino contro il virus dell'Herpes è il vaccino contro la Varicella Zoster, che ha dimostrato di ridurre la diffusione e la gravità della varicella nei bambini. Nonostante molti tentativi, ad oggi non esistono vaccini per HSV-1. Sebbene tutti i vaccini che sono stati studiati fino ad ora stimolino le risposte immunitarie specifiche del virus e riducano la mortalità e la diffusione del virus negli animali, hanno alla fine prodotto risultati deludenti negli studi sull'uomo, portando all'interruzione dello sviluppo del vaccino.

3. Candidosi

Manifestazioni orali da candida si osservano principalmente in occasione di un calo delle difese immunitarie (febbre o influenza) o con l’assunzione di antibiotici che andando a modificare l’ecosistema orale (riduzione della carica batterica), favoriscono la proliferazione della candida. La manifestazione più comune nel bambino è la lingua ricoperta da una patina bianca (mughetto) che spesso regredisce spontaneamente in seguito alla ripresa del normale funzionamento del sistema immunitario.

La Candida è un fungo che fa parte della normale flora batterica del cavo orale di soggetti sani. In presenza di una riduzione delle difese del sistema immunitario, la Candida può essere responsabile di manifestazioni cliniche che vengono definite nel loro complesso “candidosi” o “candidiasi” orale, dal latino “candidus” o “bianco”.

La candidosi era già nota ai tempi di Ippocrate (circa 460-370 a.C.) ed era chiamata “malattia delle malattie” per sottolineare la natura opportunista dell’infezione e l’importante ruolo della riduzione delle difese immunitarie per lo sviluppo della malattia. L’incidenza della candidosi orale nella popolazione generale varia dal 35% all’80%, e la variabilità dipende dai gruppi di soggetti esaminati. Questi dati derivano  per la maggior parte da studi di tipo colturale. Recentemente, con l’impiego della diagnostica molecolare, si è scoperto che la Candida, in tutte le sue specie, è presente in tutti gli individui.

Tradizionalmente, la candidosi orale primaria non si presenta come un’unica entità clinica ma vengono distinte quattro forme. Il motivo per cui nei singoli individui si possono osservare queste diverse forme di candidosi orale non è chiaro, soprattutto perché tutte le forme sembrano essere causate dalle stesse specie di Candida. È probabile che la combinazione di fattori dell’ospite e di fattori microbici determini in ultima analisi la comparsa di una particolare forma di candidosi orale. Ciò che è evidente, è che la Candida albicans, che è la causa più comune di candidosi orale, è una specie molto eterogenea con sottospecie diverse sia per fenotipo che per genotipo. La variabilità nelle sottospecie di Candida potrebbe essere un fattore che determina la comparsa della manifestazione clinica della malattia o il mantenimento della Candida come commensale nell’ecosistema orale.

Raramente, la Candida può entrare nel circolo sanguigno e disseminarsi a molti organi con il risultato di un’infezione sistemica che esula dagli scopi di questo articolo.

In condizioni di salute, la Candida è un commensale innocuo del cavo orale ma in presenza di condizioni che ne favoriscono la proliferazione, l’equilibrio tra ospite e Candida si modifica e compare la patologia.

C. albicans rimane la specie di Candida isolata più frequentemente nel cavo orale sia di soggetti sani che di soggetti con candidosi; recentemente, però, sono sempre più numerose le specie di Candida non-albicans isolate nel cavo orale. C. albicans è responsabile di più dell’80% delle specie di funghi isolate nel cavo orale. In termini di prevalenza, C. albicans è seguita in ordine decrescente da C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis, C. guilliermondii, C. kefyr e C. parapsilosis, C. inconspicua, C. lusitaniae, C. norvegensis e C. rugosa sono isolate meno frequentemente. Candida dubliniensis è stata la prima forma di C. non-albicans descritta nel 1995, in seguito al suo co-isolamento con C. albicans da lesioni di candidosi orali in individui HIV positivi.

Negli ultimi anni, si stanno sempre più diffondendo forme di candidosi sostenute dalle sottospecie Candida non-albicans. Queste sottospecie tipicamente non possiedono i fattori di virulenza della C. albicans ma sono sempre più importanti a causa della loro resistenza nei confronti della terapia antimicotica.

La Candida è un patogeno opportunista responsabile di infezioni nei soggetti immunocompromessi ma anche nei soggetti sani che presentano un microbiota alterato (disbiosi). La trasformazione della Candida da commensale a patogeno è complessa e, molto probabilmente, è correlata a cambiamenti delle condizioni locali dell’ospite che promuovono sia l’aumento della proliferazione di Candida sia un cambiamento nell’espressione dei suoi fattori di virulenza. Le conoscenze sulla Candida sono in aumento così come l’interazione tra fattori dell’ospite e Candida; ad esempio, sembra che anche la componente batterica del microbioma orale sia implicata nello sviluppo di candidosi. Se prendiamo in considerazione i fattori di virulenza della Candida, è importante notare che una parte di questi non inducono danni diretti ai tessuti dell’ospite ma influenzano le modalità di crescita della Candida, e promuovendone indirettamente la patogenicità.

Condizione necessaria per la comparsa della candidosi orale è la permanenza della Candida all’interno del cavo orale. Di conseguenza, è considerato fattore di virulenza della Candida la sua abilità ad aderire alle superfici dell’ospite. All’interno del cavo orale, questa abilità di adesione della Candida è responsabile della sua capacità di resistere alle forze di rimozione della saliva e della deglutizione. L’adesione della Candida può essere sia su tessuti molli come l’epitelio di rivestimento del cavo orale, sia su tessuti duri come la superficie dei denti, la superficie di protesi rimovibili o di apparecchi ortodontici. Nel caso dell’epitelio, la costante replicazione cellulare comporta la continua rimozione della Candida dalla superficie delle mucose e questo rappresenta un meccanismo di difesa delle mucose nei confronti dei microrganismi orali. Quindi, la Candida per poter aderire e rimanere a lungo sulle superfici mucose del cavo orale deve avere una capacità di crescita che sia almeno quella della replicazione cellulare. In presenza di manufatti protesici rimovibili, questi rappresentano dei reservoir cronici per la Candida che può così continuamente ricolonizzare le mucose. La presenza nel cavo orale di questo tipo di protesi rappresenta un importante fattore di rischio per lo sviluppo di candidosi.

Una  volta che la Candida, in particolare C. albicans, ha aderito alla mucosa dell’ospite, può trasformarsi nella sua forma filamentosa e penetrare facilmente all’interno dell’epitelio. Questa proprietà, associata ad un’aumentata resistenza alla fagocitosi, garantisce il mantenimento della Candida all’interno del cavo orale.

La distruzione dei tessuti dell’ospite da parte della Candida è determinata dall’effetto della crescita dei filamenti all’interno dei tessuti. Inoltre, l’invasione da Candida è associata al rilascio di enzimi idrolitici extracellulari, responsabili del danno ai tessuti circostanti. Gli enzimi più frequentemente associati alla virulenza della C. albicans sono le aspartil-proteinasi (SAP) e le fosfolipasi (PL).

Isolamento e diagnosi

Sono disponibili numerose tecniche che ci consentono di prelevare la Candida dai tessuti. Tra queste le più diffuse sono: il tampone, gli sciacqui e l’impronta. Ogni metodo di prelievo e coltura ha vantaggi e svantaggi e la scelta per ogni singolo paziente dipende dal tipo di lesione e dalla sospetta forma di candidosi.

Quando è presente una lesione ben definita è indicato l’impiego del tampone o dell’impronta poiché questi metodi danno informazioni sul tipo di microrganismi presenti sulla superficie della lesione. Il tampone deve essere applicato direttamente sulla lesione, ruotato di 360° e inviato in laboratorio per la coltura. L’impronta prevede l’impiego di una spugnetta sterile, imbevuta di soluzione salina sterile, da applicare sulla lesione per 30 secondi e da mettere direttamente su una piastra di agar prima dell’invio in laboratorio.

Quando invece sono presenti manifestazioni cliniche diffuse, i metodi migliori per il prelievo sono la raccolta della saliva in un contenitore sterile o lo sciacquo che consiste nel far sciacquare la bocca con 10 ml di soluzione salina sterile tamponata con fosfato (0.01 M, pH 7.2) per 60 secondi. Lo sciacquo va raccolto in un contenitore sterile universale, etichettato e inviato in laboratorio. Qui il campione viene centrifugato e inoculato nel terreno di coltura. Le “unità formanti colonie per ml” (cfu/ml) è l’unità di misura utilizzata per indicare la presenza di Candida. In presenza di valori superiori a 100 cfl/ml si ha patologia.

I campioni per la diagnosi di Candida vengono inoculati nel terreno agar destrosio Sabouraud (SDA) e incubati in ambiente aerobico a 37 gradi per 24-48 ore. La maggior parte delle specie di Candida coltivate su SDA appaiono come colonie di colore bianco-crema e con ulteriori test è possibile identificare le singole specie. Attualmente, sono disponibili dischi cromogeni sui quali le varie specie di Candida crescono come colonie di colore differente. Il vantaggio di questi strumenti è di poter evidenziare la presenza di specie diverse di Candida nel singolo campione così da impostare trattamenti più selettivi.

Per la diagnosi definitiva di Candida sono disponibili numerosi test che solitamente prevedono la valutazione di caratteristiche morfologiche e fisiologiche della specie isolata. L’identificazione biochimica della Candida si basa principalmente sull’accumulo di carboidrati da parte della Candida mediante test disponibili sul mercato. Inoltre, vengono utilizzati metodi molecolari (PCR) con polimerasi specifiche per le singole specie di Candida.

Il prelievo della Candida dalla superficie della lesione (esame citologico)

Come precedentemente descritto, il gold standard per la diagnosi di Candida è l’esame citologico. Ciò vale per le forme di candidosi pseudomembranosa ed eritematosa. Al contrario, per la diagnosi definitiva di candidosi iperplastica è necessaria la biopsia della lesione poiché, in questo caso, la Candida si trova tra le cellule epiteliali e questa invasione dell’epitelio da parte della Candida viene evidenziata con l’impiego di colorazioni istologiche come l’acido periodico di Schiff (colorazione PAS) o la colorazione di Gomori. Nei prelievi bioptici fissati in formalina vengono usate anche tecniche molecolari per identificare le specie di Candida.

Quali sono i farmaci per curare la candidosi orale?

I farmaci antimicotici che abbiamo a disposizione per le infezioni fungine sono pochi rispetto al grande numero di antibiotici utili per le infezioni batteriche. Ciò riflette, probabilmente, la difficoltà nello sviluppare un agente che da un lato agisca contro cellule eucariote e dall’altro non sia tossico per l’ospite.  

I farmaci antimicotici possono essere classificati in quattro tipi differenti in relazione al meccanismo di azione e al target:

1. Distruzione delle membrane cellulari: polienici (nistatina, amfotericina)

2. Inibizione della sintesi di ergosterolo: azoli (fluconazolo, itraconazolo)

3. Inibizione degli enzimi beta-1,3 D-glucan-sintetasi: echinocandinici (capsofungina)

4. Interferenza con la sintesi del RNA e con la replicazione del DNA (flucitosina)

I farmaci polieneici sono stati introdotti negli anni ’50 e sono stati i primi veri agenti antimicotici. Questi farmaci hanno azione fungicida e agiscono inducendo un aumento della porosità della membrana cellulare, in seguito all’interazione con l’ergosterolo della membrana, causando così la perdita del contenuto citoplasmatico. I farmaci polienici hanno un ampio spettro d’azione ma avendo uno scarso assorbimento a livello intestinale, il loro impiego in odontoiatria è limitato alle formulazioni topiche. La somministrazione intravenosa di amfotericina rappresenta un’opzione per le gravi forme di candidosi sistemica anche se è associata a tossicità e a significativi effetti collaterali. Fino all’introduzione degli azoli, i farmaci polienici erano l’unica opzione per il trattamento di tutte le forme di candidosi orale. L’impiego dei polienici topici nel cavo orale era però limitato dalla difficoltà a mantenere una quantità sufficiente di farmaco a contatto con la mucosa oltre che dal sapore sgradevole. Le industrie farmaceutiche hanno ora cessato di produrre formulazioni topiche di amfotericina e l’unica formulazione topica rimasta di polienici è la sospensione di nistatina. Nonostante l’impiego su larga scala di questi farmaci negli ultimi sessant’anni, la resistenza della Candida ai polienici è rara ed è determinata dalla riduzione del contenuto di ergosterolo delle membrana cellulare.

Gli antifungini azolici sono stati introdotti nella clinica a partire dagli anni ’80. Questi farmaci sono fungistatici e agiscono attraverso l’interferenza con un enzima della Candida, il lanosterolo demetilasi, che è implicato nella biosintesi dell’ergosterolo, un componente della membrana cellulare. Il miconazolo è disponibile in crema o unguento, in combinazione con uno steroide antinfiammatorio. Azoli, come ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo sono ben assorbiti a livello intestinale e sono stati i primi farmaci antimicotici ad essere somministrati per via sistemica attraverso la somministrazione per bocca. Tra questi, solo il ketoconazolo ha una significativa tossicità che ne limita l’uso clinico. Itraconazolo e fluconazolo sono relativamente sicuri e sono raramente associati a reazioni avverse. Da segnalare, l’interazione tra warfarin e azoli, compreso il miconazolo somministrato per via topica. Gli azoli potenziano l’effetto del warfarin aumentando il rischio di sanguinamento. Nei pazienti in terapia con il warfarin è indicato l’impiego topico della nistatina in sospensione anche se, come già detto, l’efficacia di questo farmaco antimicotico è scarsa. In alternativa, si può prendere in considerazione la somministrazione, invece del wafarin, dei farmaci anticoagulanti di nuova generazione, come il dabigatran, che non interagiscono con gli azoli. Un’altra potenziale interazione farmacologica degli azoli è quella con le statine. Un paziente a cui si prescrive il fluconazolo va istruito a non assumere statine per tutta la durata della terapia antimicotica che di solito ha una durata di sette giorni. Il fluconazolo è particolarmente indicato nel trattamento delle candidosi orali poiché viene secreto nella saliva in concentrazioni equivalenti a quelle presenti nel circolo sanguigno. Il fluconazolo viene prescritto di routine in capsule ma è disponibile anche in sospensione e può essere somministrato anche per via endovenosa.

Sfortunatamente, negli ultimi anni sono comparse delle resistenze agli azoli e alcune specie di Candida sono diventate completamente resistenti a questi farmaci. In letteratura, sono riportati diversi meccanismi di resistenza agli azoli tra cui: un’alterazione nella struttura chimica dell’enzima demetilasi; la rimozione dell’azolo dalla cellula mediante pompe di trasporto multi-farmaco; la sintesi di altri steroli nella membrana cellulare. Anche in assenza di un meccanismo di resistenza ben definito, la suscettibilità in vitro di una certa specie di Candida spesso non corrisponde alla stessa suscettibilità in vivo. Una possibile spiegazione potrebbe essere la differenza fenotipica tra le cellule coltivate singolarmente e quelle presenti nel biofilm, impeigate per testare la suscettibilità in vitro.

Importante nella terapia della candidosi orale è l’impiego prolungato del farmaco con applicazioni 3-4 volte al giorno per almeno 30 giorni. Pertanto, se si inizia una terapia locale, cioè a base di sciacqui o creme, è necessario seguire le indicazioni del medico e non interromperla alla scomparsa dei sintomi o delle lesioni.

La candida si manifesta sempre con una macchia bianca?

Clinicamente, la candidosi si presenta in quattro forme differenti e non tutte ha non come lesione elementare la macchia bianca.

-      candidosi pseudomembranosa

-      candidosi acuta eritematosa

-      candidosi cronica eritematosa

-      candidosi cronica iperplastica

La cheilite angolare è una forma di candidosi che può essere associata ad ognuna delle quattro forme di candidosi. Ogni forma è caratterizzata da segni e sintomi propri e da fattori dell’ospite predisponenti. Tra questi, segnaliamo fattori locali (presenza nel cavo orale di dispositivi rimovibili (protesi, apparecchi), uso di steroidi per via inalatoria, riduzione del flusso salivare, dieta ricca di carboidrati) e fattori sistemici (neonati e anziani, diabete, immunosoppressione e immunodeficienze, impiego di antibiotici a largo spettro, deficit nutrizionali).

La presentazione clinica la diagnosi e il trattamento di ogni tipo di candidosi orali verranno descritte in dettaglio di seguito. In generale, va però sottolineato che la corretta identificazione e il controllo dei fattori predisponenti presenti nell’ospite sono cruciali nell’impostare una corretta terapia della candidosi. Oltre a un’accurata anamnesi, in presenza di candidosi, è utile prescrivere un emocromo, il dosaggio della ferritina, della vitamina B12, dei folati. Ad esempio, nei pazienti con candidosi si riscontrano frequentemente anemia da carenza di ferro  o anemia perniciosa e il loro trattamento porta alla risoluzione del quadro clinico di candidosi. Il meccanismo di questa associazione non è chiaro ma può essere in parte dovuto all’impiego del ferro o della vitamina B12 nella formazione della membrana delle cellule epiteliali della mucosa orale e in parte ai sistemi di difesa dell’ospite. Il diabete non controllato è un fattore predisponente la candidosi orale e il mantenimento di normali valori di glicemia è alla base della terapia della candidosi. Il fumo di tabacco è un fattore di rischio della candidosi orale e in particolare della candidosi iperplastica e il trattamento deve essere basato principalmente sulla riduzione o abbandono dell’abitudine al fumo.

In alcuni casi, i fattori predisponenti non possono essere eliminati (terapia immunosoppressiva nel trapianto d’organo, HIV) e in queste circostanze il ruolo della terapia antibiotica nel trattamento della candidosi diventa fondamentale.

Candidosi pseudomembranosa

La candidosi pseudomembranosa o mughetto è caratterizzata dalla presenza di placche bianche superficiali che possono essere rimosse facilmente con il raschiamento della lesione. La rimozione delle placche è considerato un fattore diagnostico per differenziare la candidosi pseudomembranosa dalle altre lesioni bianche del cavo orale. L’esame al microscopio del materiale prelevato evidenzia la Candida insieme a cellule epiteliali. In alternativa, l’esecuzione di un tampone dalle placche bianche consente di eseguire una coltura e di differenziare così le specie di Candida presenti.

La candidosi pseudomembranosa è la forma di candidosi più frequentemente associata all’impiego di steroidi per via inalatoria. In questi casi, è indicato l’impiego di 50 mg di fluconazolo, una volta la giorno per sette giorni e il paziente dovrebbe essere istruito a sciacquare la bocca con acqua subito dopo l’impiego dello steroide.

La candidosi pseudomembranosa è anche relativamente frequente nei neonati. Inoltre, è presente nei pazienti immunodepressi ed è considerata una complicanza della leucemia e dell’infezione HIV. In alcuni casi è indicato l’impiego per lunghi periodi degli antimicotici.

Candidosi acuta eritematosa

La candidosi acuta eritematosa si sviluppa, di solito, in seguito al una riduzione della componente batterica nella microflora orale correlata all’assunzione di antibiotici a largo spettro. Il quadro clinico viene anche definito “infiammazione orale da antibiotico”. Con la riduzione del numero di batteri nella cavità orale si ha un minor numero di microrganismi che competono con la Candida in termini di sostanze nutritive e superfici di adesione. I segni e i sintomi della candidassi acuta eritematosa sono quindi la diretta conseguenza del cambiamento dell’equilibrio dell’ecosistema orale. Questa forma si presenta con lesioni rosse dolenti sul dorso della lingua. Il prelievo per la diagnosi può essere fatto mediante tampone o impronta e messo in coltura. La sospensione della terapia antibiotica porta a una ricolonizzazione batterica  e alla conseguente risoluzione della candidosi, senza impostare alcuna terapia. In presenza di una sintomatologia importante è indicato l’impiego di 50 mg di fluconazolo, una volta al giorno, per sette giorni.

Candidosi cronica eritematosa

La candidosi cronica eritematosa è chiamata comunemente “stomatite da protesi” e si presenta con lesioni rosse sulla mucosa dove è presente un manufatto proteico rimovibile. La sede più comune è il palato. I fattori dell’ospite predisponenti sono un’inadeguata igiene orale e la presenza di protesi incongrue. La candidosi cronica eritematosa è la forma più diffusa di candidosi orale, presente in più del 75% dei portatori di protesi rimovibile, anche se quasi sempre asintomatica.

Per la diagnosi di Candida, il tampone o l’impronta vanno eseguiti sia sulla mucosa che sulla protesi. È importante sottolineare, che la Candida colonizza la superficie della protesi e non la mucosa, pertanto è fondamentale, nella prevenzione del quadro clinico una corretta igiene della protesi, oltre che l’esecuzione di periodiche ribaltare in laboratorio.

Il trattamento si basa innanzitutto sulla eradicazione della Candida sulla protesi. Il miconazolo va fatto applicare sulla superficie della protesi prima di essere messa in bocca e dopo le normali procedure di igiene della protesi. È consigliato l’uso di soluzioni diluite di ipoclorito in cui immergere la protesi se questa non presenta componenti metallici; per le protesi con componenti metallici è indicato l’impiego della clorexidina.

Candidosi cronica iperplastica

La candidosi cronica iperplastica si presenta con placche bianche di spessore aumentato, localizzate spesso alle commissure labiali o sul dorso della lingua. Il fumo di tabacco è un’importante fattore di rischio di questa forma di candidosi. È stato ipotizzato che forma di candidosi possa evolvere in lesioni maligne, anche se il ruolo della Candida nello sviluppo di displasia epiteliale non è chiaro. Comunque, è stato suggerito di eseguire un trattamento antimicotico sistemico per almeno sette giorni prima di eseguire un prelievo bioptico.

Clinicamente esistono due tipi di candidosi cronica iperplastica: omogenea, caratterizzata sa lesioni bianche a superficie liscia e eterogenea in cui le aree di eritema presentano un aspetto nodulare e a macchie. È stato suggerito che le lesioni eterogenee sono associate a una maggiore probabilità di trasformazione maligna. Al contrario della candidosi pseudomembranosa, la diagnosi della candidosi cronica iperplastica non è l’esame citologico ma l’esame istologico che evidenzia l’invasione tissulare delle ife della Candida e una risposta infiammatoria del tessuto connettivo sottostante. Non è ancora chiaro se l’invasione della Candida sia il fattore eziologico primario della candidosi cronica iperplastica o se l’infezione da Candida sia secondaria alla presenza di un epitelio alterato.

Il trattamento di questa forma di candidosi prevede la somministrazione di 50 mg di fluconazolo al giorno per 7-14 giorni relazione alla severità delle lesioni. Inoltre, il paziente dovrebbe smettere di fumare; in caso contrario è molto probabile una recidiva dell’infezione. È anche necessario informare i pazienti sul rischio di trasformazione maligna delle lesioni.

Forme secondarie di candidosi orale

La cheilite angolare si presenta come lesioni rosse eritematoso agli angoli della bocca. Questa forma di candidosi può essere associata alla presenza di Staphylococcus aureus o di streptococchi e, di conseguenza, l’esatto ruolo della Candida nell’eziopatogenesi delle lesioni non è chiara. Spesso la cheilite angolare si manifesta in pazienti affetti da altre forme di candidosi. Il trattamento si basa sull’eliminazione delle cause della candidosi. Comunque, l’impiego di miconazolo da solo o in combinazione con idorcortisone è efficace nel miglioramento della sintomatologia.

La glossite rombica mediana è una condizione cronica con una localizzazione clinica caratteristica in corrispondenza della linea mediana del dorso della lingua. Il fumo di tabacco e l’impiego di steroidi per via inalatoria sembrano essere i fattori predisponenti più importanti. Il ruolo della Candida nell’eziopatogenesi di questa forma di candidosi è sostenuto dall’osservazione che il trattamento con fluconazolo spesso porta a una risoluzione del quadro clinico.

La candidosi mucocutanea cronica è una particolare condizione caratterizzata da infezioni da Candida diffuse alle mucose, alla cute e alle unghie. Il principale fattore predisponente è un’alterazione congenita dell’immunità cellulare contro la Candida.

Quali sono i soggetti più a rischio di sviluppare una forma di candidosi?

I soggetti anziani, soprattutto se portatori di protesi totali sono a rischio di sviluppare candidosi per motivi legati alla protesi, ma anche la presenza di fattori concomitanti come ad esempio ridotta quantità di saliva, ridotte difese immunitarie, assunzione di farmaci, fumo.

I bambini, in concomitanza di malattie che riducono le difese immunitarie o in seguito all’assunzione di antibiotici.

Le persone immunodepresse perché affette da patologie del sistema immunitario o perché assumono farmaci immunosoppressori (trapiantati, oncologici).